摘要：CAR-T細胞療法是當下最火熱的免疫療法之一，自2017年上市以來熱度不減，今年2月，美國聯(lián)邦醫(yī)保及醫(yī)助服務中心(CMS)將CAR-T細胞療法列入醫(yī)保，5月，日本宣布將諾華用于白血病的CAR-T新藥“Kymriah”正式納入醫(yī)保，引起市場又一次轟動，各個研發(fā)公司正在加快進程，希望能做CAR-T的第一梯隊，但高昂的價格使許多人望而卻步，未來制藥公司可能通過完善CAR-T的自動化制備方案以降低成本。

CAR-T中文翻譯為嵌合抗原受體T細胞，采用先進的生物工程技術將人體白細胞分離，白細胞在體外進行修飾，得到特異性嵌合抗原受體(CAR)的細胞，再經(jīng)純化、體外擴增和活化后將這些細胞輸入回患者體內，使其能特異性識別、結合腫瘤細胞表面抗原，行使殺滅腫瘤細胞的功能，現(xiàn)階段，CAR-T細胞療法主要應用于血液瘤上，擁有高精準、低毒性和高效性等優(yōu)。詳細流程如圖1所示。

圖1 CAR-T細胞治療過程概況

(資料來源：中國知網(wǎng))

CAR-T相關專利數(shù)量2013年開始呈井噴式增長態(tài)勢，美中兩國數(shù)量最多

對于T細胞的研究雖然有很長的歷史，但是直到近二十年來CAR-T才開始顯現(xiàn)出在醫(yī)療方面應用的價值，同時與該技術相關的專利活動逐漸開始。近日，Nature Biotechnology從專利信息的角度將這一新興科技的演變進行了分析。如圖2所示。與CAR-T細胞療法相關的1914個專利文件，它們分屬于399個專利家族。自2013開始CAR-T技術的專利活動開始井噴式的增長，由2013年的60份(25個專利家族)上升到2016年的597份(255個專利家族)。

圖2 與CAR-T相關的專利文件和專利家族數(shù)目

(資料來源：Nature Biotechnology)

從專利申請人所在的國家和地區(qū)來看，美國專利申請人最多，占據(jù)總數(shù)的39%，中國緊跟其后，占據(jù)總數(shù)的33%。詳情如圖3所示。按照專利家族數(shù)目統(tǒng)計，美國和中國科學家們遞交專利的數(shù)目分別為209個和101個，位居第一和第二。由于CAR-T技術起步不久，專利數(shù)量代表著一定的研發(fā)實力，所以美國在該技術的創(chuàng)新依舊領先，中國也達到了世界第二的水平，并且與英國、德國拉開了不小的距離。

圖3 2019年全球CAR-T細胞療法專利分布情況

(資料來源：Nature Biotechnology)

全球CAR-T試驗共672項，中國在腫瘤領域的臨床研究數(shù)量排名第一

CAR-T細胞療法具有高度專業(yè)化和個性化的特點，在全球只有極少數(shù)的尖端癌癥中心能夠使用，即便是臨床試驗也需要在具備一定實力的醫(yī)療機構進行。截止2018年11月，全球在CliniCalTrials登記的CAR-T試驗共672項，其中美國262項，中國次之207項，歐洲104項，加拿大44項，日本9項，其他國家和地區(qū)46項。而中國CAR-T在腫瘤治療領域的臨床研究數(shù)量最多，為188項。詳情如圖4所示。

圖4 全球CAR-T臨床研究項目與腫瘤領域研究項目的數(shù)量分布

(資料來源：CliniCalTrials.gov)

截至2018年8月，我國藥品監(jiān)管局藥品審評中心(CDE)共收到26項CAR-T療法新藥臨床試驗研究申請。其中，上海明聚生物、上海恒潤達生和南京傳奇生物臨床試驗研究申請已獲批，進入藥品正式臨床試驗階段。科濟生物和重慶精準生物的臨床試驗研究申請正在審評中。詳細情況請見表1。

表1 臨床試驗申請CAR-T項目(部分數(shù)據(jù))

(資料來源：CDE網(wǎng)站)

CAR-T細胞治療技術預期較好，但目前仍然存在難以突破的挑戰(zhàn)

CAR-T雖然存在著治療癌癥的和免疫性疾病的各種優(yōu)勢，但目前技術仍未成熟，大多處于臨床前期階段，存在實體瘤治療效果差、治療前預處理難以控制、有效靶點較少、復發(fā)率高和副作用大等難以突破的挑戰(zhàn)。

實體瘤治療效果差：CAR-T技術在血液瘤方面稍有成就，但在實體瘤的效果并不理想，原因是實體瘤的免疫抑制更復雜，缺少CD19、CD20等理想標記物，CAR-T細胞很難發(fā)揮強大的殺傷力，所以精準識別癌癥的“身份信息”是目前存在的問題。

治療前預處理難以控制：治療前需要對人體相關組織進行預處理，減少患者體內原有的免疫細胞數(shù)量，創(chuàng)造出CAR-T在體內發(fā)揮作用的環(huán)境，預處理需要進行化療，容易對人體健康組織產(chǎn)生傷害，難以控制。

有效靶點較少：CAR-T技術能夠發(fā)揮治療腫瘤的能力關鍵點在于識別癌細胞中特異性標志物，但實體瘤中缺乏特異性標志物，這成為CAR-T治療實體瘤的最大障礙。

復發(fā)率高：雖然現(xiàn)在臨床試驗有較高的應答率和緩解率，但患者的復發(fā)率居高不下，非常影響CAR-T技術的長遠發(fā)展。

副作用大：治療過程中可能發(fā)生脫靶效應，伴隨嚴重的并發(fā)癥，如神經(jīng)毒性導致癲癇發(fā)作、語言障礙、譫妄、頭痛等。

總結

CAR-T細胞療法是當下最火熱的免疫療法之一，雖然人們對T細胞的研究有很長的歷史，但直到2013年開始井噴式的增長態(tài)勢，由于技術較為前期，專利數(shù)量代表一定的研發(fā)實力，美中兩國獲得專利數(shù)量最多。截止2018年11月，全球報備CAR-T技術的試驗數(shù)量共672項，我國在腫瘤領域的臨床研究數(shù)量排名第一。CAR-T細胞療法對血液惡性腫瘤具有很獨特的效果，但是該療法的缺點也很明顯，對實體瘤仍然束手無策，而大多腫瘤卻是實體瘤，所以上市之路依然漫漫無期。