摘要：經(jīng)過(guò)多年的研究，科研人員發(fā)現(xiàn)在宮頸腫瘤組織中存在多種基因突變，這些基因突變中有可能存在驅(qū)動(dòng)宮頸癌發(fā)生的驅(qū)動(dòng)基因，針對(duì)這些突變的基因進(jìn)行深入研究，其可能成為治療宮頸癌的有效靶點(diǎn)。本文重點(diǎn)分析關(guān)于人體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑、細(xì)胞周期調(diào)控藥物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯藥物等靶向藥物分析。

近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，在宮頸癌診斷和治療領(lǐng)域的技術(shù)已經(jīng)非常成熟，但對(duì)于中晚期宮頸癌患者而言并沒(méi)有存活率較高的療法，所以越來(lái)越多的研究方向更傾向于靶向治療。靶向治療可以針對(duì)癌細(xì)胞中的分子進(jìn)行針對(duì)性的治療，可以特異性的與致癌位點(diǎn)結(jié)合起到治療作用，具有副作用小和專(zhuān)一性高等優(yōu)點(diǎn)。不過(guò)對(duì)于宮頸癌來(lái)說(shuō)，其相對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)較少。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的靶向分析

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種分泌性糖蛋白，它與酪氨酸激酶受體相結(jié)合并通過(guò)自分泌的方式刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管重建，在很多腫瘤組織中高表達(dá)，對(duì)腫瘤組織轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)起至關(guān)重要的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平與宮頸癌的病理分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床病理分期、深肌層浸潤(rùn)間、腫瘤直徑等均成正相關(guān)。因此，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體已經(jīng)成為抗宮頸癌治療的重要靶點(diǎn)。目前主要應(yīng)用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向的藥物主要有帕唑帕尼和貝伐單抗，其中貝伐單抗是第一種獲批上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制藥，其不僅可以減少腫瘤的血供和抑制新生血管的生成，還可以改善宮頸癌血管的紊亂無(wú)序狀態(tài)，使藥物更容易進(jìn)入相應(yīng)的組織中，增加腫瘤組織的敏感性，從而達(dá)到抑制宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的效果。貝伐單抗治療直腸癌方面已經(jīng)獲得FDA(美國(guó)食品和藥物管理局)批準(zhǔn)，而應(yīng)用于宮頸癌治療國(guó)內(nèi)外還處于臨床試驗(yàn)階段。

表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑的靶向分析

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR) 抑制劑是一種跨膜糖蛋白，可以控制細(xì)胞增殖和分化，并且調(diào)控腫瘤發(fā)生、侵襲和生長(zhǎng)，與腫瘤組織的形成及發(fā)展密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體在宮頸癌組織中明顯高表達(dá)。表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑分為EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑和抗EGFR單克隆抗體，兩者都可以通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體自體磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡或抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目地。表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑分類(lèi)見(jiàn)表1，其中可逆性吉非替尼是目前醫(yī)學(xué)研究上最為廣泛的口服小分子抗腫瘤藥物，其在子宮頸癌Ⅱ期治療中能夠有效地控制腫瘤組織的擴(kuò)散。

表1 表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑分類(lèi)

(資料來(lái)源：中國(guó)知網(wǎng))

細(xì)胞周期調(diào)控藥物的靶向分析

組蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一類(lèi)蛋白酶，對(duì)基因表達(dá)調(diào)控和染色體的結(jié)構(gòu)修飾發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以誘導(dǎo)乙酰化組蛋白在宮頸腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)P21WAF1基因中的積累，控制與宮頸腫瘤細(xì)胞系相關(guān)的惡性表型基因的表達(dá)，代表藥物是丙戊酸。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯藥物的靶向分析

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞繁殖和腫瘤組織生長(zhǎng)，并參與蛋白質(zhì)的合成，是Akt/PI3K通路的重要靶點(diǎn)。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白的異常活化可以導(dǎo)致多種腫瘤的生成，通過(guò)調(diào)節(jié)其信號(hào)途徑來(lái)調(diào)控異常活化有助于減小宮頸癌細(xì)胞的存活和抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑代表藥物為CCI-779mTOR抑制劑。此外，人體中存在的bcl-2、mdm-2、p53等基因都與細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路相關(guān)，這些基因也成為靶向藥物治療的關(guān)鍵點(diǎn)。

其他靶向治療藥物

環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá)與多種類(lèi)型腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程相關(guān);基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)能通過(guò)破壞基質(zhì)的降解平衡而促進(jìn)癌細(xì)胞突破細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成的組織學(xué)屏障和基底膜，從而影響腫瘤腫瘤的轉(zhuǎn)移。還有一些單抗，如抗HER-2的單抗、抗CD20的單抗、IGFR-1激酶抑制劑、泛素-蛋白酶體抑制劑等。

另外，許多新型腫瘤靶向治療藥物如反義mRNA抑制劑、小分子酪氨酸激酶抑制劑等也已成為目前宮頸癌基因靶向治療中的研究熱點(diǎn)。

總結(jié)

靶向治療為中晚期宮頸癌患者的治療提供了新的方向，目前針對(duì)宮頸癌發(fā)生過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)研制出的靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)，有的已經(jīng)應(yīng)用于多種癌癥的臨床上，但對(duì)于宮頸癌而言，靶向治療還處于起步階段，面臨著治療方案的選擇、治療藥物一般只針對(duì)單個(gè)靶基因、只能單一抑制以及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的各方面的問(wèn)題。隨著生物學(xué)研究的發(fā)展和基因工程技術(shù)的提高，未來(lái)靶向治療必將成為治療宮頸癌有效并重要的手段之一。